Vacunas personalizadas contra el cáncer: un sueño cada vez más real

October 30, 2018 - por

Vacunas personalizadas contra el cáncer: un sueño cada vez más real

La primera vez que alguien propuso una vacuna personalizada contra el cáncer a los altos directivos de Genentech, la cosa no acabó bien. El entonces jefe de investigación en oncología de la empresa, Ira Mellman, recuerda: “Pensé que iba a haber un motín”.

Mientras la miembro del equipo Lélia Delamarre defendía la idea, desde el otro lado de la mesa, Mellman veía cómo el comité de revisión científica movía sombríamente la cabeza. Luego escuchó al jefe del Desarrollo Clínico surrarle a la persona que estaba sentada a su lado: “Sólo sobre mi cadáver. Una vacuna nunca funcionará”.

Aquello pasó en 2012. Ahora, la inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza el propio sistema inmunológico del paciente para atacar los tumores, es uno de los campos más prometedores de la medicina y uno de los mayores avances en oncología en décadas. Pero la terapia inmune ha tardado mucho tiempo conseguir tanto respaldo. Hasta la reciente aparición de una nueva clase de medicamentos inmunológicos de gran éxito, este campo era tildado de cuestionable y exagerado, y estuvo plagado de grandes decepciones.

Lo que Mellman y su equipo propusieron aquel día hace seis años, iba mucho más allá de recargar las células del sistema inmunitario para que pudieran atacar mejor el cáncer. El equipo quería lograr una vacuna diseñada específicamente para estimular al sistema inmunológico para que reaccionara contra tumores específicos. Si funcionaba, el enfoque podría llegar a ser más potente que otros tipos de inmunoterapia.

Pero su sueño se enfrentó a un montón de obstáculos. Si Genentech, una compañía de biotecnología propiedad del gigante farmacéutico suizo Roche, pretendía desarrollar una vacuna que pudiera atacar tumores individuales, no solo tendría que aceptar nuevos avances científicos, también debería adoptar un modelo de negocio completamente nuevo y nunca antes probado. Esto se debe a que la vacuna que Mellman y Delamarre imaginaron no se podía fabricar de la manera tradicional, en lotes grandes que podrían empaquetarse a granel, almacenarse y colocarse en una estantería de nuestra farmacia local.

Cuando Mellman y Delamarre pronunciaron el término “personalizado”, lo decían en serio. La composición de cada vacuna se basaría en las características del ADN tumoral de cada paciente. Básicamente, la compañía tendría que desarrollar un tratamiento único para cada uno de los pacientes.

Este tipo de fármaco tampoco podría adquirirse en una farmacia en cuestión de días con una receta en una farmacia, como sucede con los medicamentos estrella contra el cáncer de Genentech: Herceptin y Avastin. Para crear esta nueva vacuna, la compañía tendría que organizar un proceso de varios pasos para cada paciente, realizado en distintos sitios. Cada paciente necesitaría una biopsia, el tejido tumoral tendría que someterse a una secuenciación completa del genoma, los resultados requerirían un análisis computacional complejo y las vacunas individuales tendrían que ser diseñadas y luego esperar su fabricación. En teoría, si las vacunas se produjeran a gran escala, la empresa debería repetir el proceso cientos de veces cada semana. Y debería hacerlo muy rápido.

Y si un solo paso saliera mal, si se produjera un fallo de envío o un lote se contaminara, el error podría resultar mortal, porque el cáncer no espera. Así que no es de extrañar que los directivos de Genentech fueran tan escépticos.

Después de esa desastrosa primera reunión, Mellman y Delamarre se retiraron a sus laboratorios. Regresaron unos meses más tarde con datos todavía más fascinantes: habían identificado objetivos específicos en células cancerosas que serían fácilmente atacados por el sistema inmunitario. También contaban con investigaciones recientes y convincentes de otros grupos académicos sobre la viabilidad de su enfoque. Y lo más importante: tenían un plan para que Genentech pudiera dar los primeros pasos para que los tratamientos individuales se convirtieran en un producto económicamente viable.

Esta vez, la cosa fue diferente. El comité aprobó un análisis que culminaría en 2016 con un acuerdo de casi 270 millones de euros con BioNTech. Esta compañía alemana cuenta con una técnica para producir vacunas personalizadas para atacar tumores. En diciembre pasado, los socios lanzaron una ronda masiva de pruebas en humanos, contra más de 10 tipos de cáncer, para las que contaron con más de 560 pacientes en lugares de todo el mundo.

En la sede de Genentech, el pequeño equipo de Mellman y Delamarre ha crecido hasta convertirse en un ejército de cientos de personas. El equipo no solo está compuesto por trabajadores solitarios de laboratorio, también incluye a especialistas en cadenas de suministro, expertos en regulación, diagnósticos e incluso un grupo de consultores. El objetivo de todos ellos es la complicada tarea de determinar cómo la producción de su prometedor nuevo producto podría escalarse sin hacer quebrar a la empresa (eso, siempre y cuando, sus pruebas sigan demostrando los poderosos efectos observados hasta ahora).

El jefe del equipo del proyecto que supervisa el trabajo, Sean Kelley, afirma: “Nunca se ha hecho algo así, así que vamos aprendiendo sobre la marcha”.

Genentech y BioNTech no son las únicas empresas que están entrando en este nuevo territorio. A finales de 2017, Moderna, una empresa de biotecnología de EE.UU., anunció que, en asociación con el gigante farmacéutico Merck, tenía la intención de iniciar ensayos en humanos con una vacuna dirigida a tumores sólidos. En mayo de este año, Neon Therapeutics, fundada por investigadores del Instituto de Cáncer Dana Farber y la Universidad de Washington (EE.UU.), ha tratado a su primer paciente en un ensayo en fase 1 con una vacuna derivada similar pero con un método diferente. Este verano recaudó unos 87 millones de euros en una Oferta pública inicial (OPI), impulsada en gran medida por el optimismo sobre su propuesta.

Básicamente, la compañía tendría que desarrollar un tratamiento único para cada uno de los pacientes

Pero la tecnología para la primera vacuna contra el cáncer verdaderamente personalizada aún no está probada. Y todas estas terapias en desarrollo probablemente serán muy caras, reconoció Mellman recientemente, en una sala de conferencias amplia en la sede de Genentech en el sur de San Francisco (EE.UU.). Pero insiste en que, si todo se hace bien, los elevados costes y los beneficios más reducidos quedarán más que compensados por el gran número de personas que se beneficiarían del tratamiento. El experto añadió: “Me imagino un escenario en el que todos los pacientes con cáncer saldrían ganando con esta vacuna. Sería algo inaudito”.

Luchar contra uno mismo

Durante varias décadas, los científicos han estado intrigados por la posibilidad de que la mayor fuerza del cáncer, su capacidad de mutar y crecer, también podría ser una de sus mayores debilidades.

Las mutaciones en el ADN son, al fin y al cabo, las que causan el cáncer en primer lugar, impulsando a las células que las transportan a crecer y multiplicarse de manera incontrolable. Ya en la década de 1940, algunos investigadores defendían la posibilidad de que un tumor específico podría ser perseguido por las células del sistema inmunológico si se las preparaba para que pudieran reconocer las mutaciones del tumor. Varios investigadores han experimentado (y siguen haciéndolo) con técnicas que implican la extracción de las células inmunitarias del cuerpo para rediseñarlas genéticamente y luego reintroducirlas en el organismo con la esperanza de una respuesta resistente. Otros oncólogos inmunitarios se han centrado en el desarrollo de medicamentos para desactivar los interruptores moleculares de las células T del sistema inmunológico que limitan su capacidad de acción contra el cáncer.

Pero hasta hace poco, las herramientas para adoptar el sofisticado enfoque personalizado que Genentech está buscando, simplemente no existían. Su estrategia requiere que los científicos caractericen completamente un tumor maligno individual, identifiquen las mutaciones más apropiadas para el ataque y diseñen una vacuna personalizada que estimularía el sistema inmunológico luchar contra ellas.

El problema estaba en identificar las moléculas objetivo correctas de la célula tumoral o, según los investigadores, los antígenos que llamarían la atención de las células inmunitarias. El director de Inmunoterapia de la Universidad de Washington (EE.UU.), Robert D. Schreiber, recuerda: “En el pasado, identificar a los antígenos requería mucho trabajo. Y después de haber hecho todo este trabajo, podríamos terminar con un antígeno de un individuo que podría no volver a aparecer en ninguna otra persona”.

Pero todo cambió con la llegada de la secuenciación genética de bajocoste. En 2008, cinco años después de que el Proyecto Genoma Humano publicara la secuencia del primer genoma humano, llegó la primera secuenciación del genoma de células cancerosas. Poco después, los expertos comenzaron a comparar el ADN de células tumorales y células sanas para calificar sus innumerables diferencias. Estos estudios confirmaron que todas las células cancerosas contienen cientos, si no miles, de mutaciones, la mayoría de las cuales son únicas para cada tumor.

En 2012, un equipo de investigadores alemanes, dirigido por científicos de BioNTech, secuenció una línea de células tumorales de ratón ampliamente utilizada, diseñada para imitar a las células del melanoma humano. Identificaron 962 mutaciones y utilizaron la secuenciación de ARN para identificar 563 de ellas que se expresaron en genes. Luego, el grupo creó vacunas con fragmentos de proteínas que contenían 50 de esas mutaciones y las administró a los ratones para ver si esto estimulaba la respuesta del sistema inmunitario. Aproximadamente un tercio, 16 de las mutaciones, fueron detectadas por el sistema inmunológico, y cinco de ellas generaron una respuesta inmunitaria diseñada específicamente para atacar a cualquier célula con esas mutaciones.

Fue una prueba muy específica pero que indicaba que la secuenciación del genoma podría usarse para crear una vacuna eficaz contra el cáncer capaz de incentivar al sistema inmunitario a buscar las múltiples mutaciones a la vez, y que ese tipo de vacuna podría estimular el sistema inmunitario para atacar tumores. Así empezó la carrera para responder las siguientes preguntas: ¿Por qué el sistema inmunitario humano se puede estimular para atacar a algunas mutaciones y no a otras? ¿Y cómo podemos averiguar qué mutaciones tienen más probabilidades de ser vulnerables?

A instancias de Mellman, Delamarre secuenció las células tumorales de los ratones del laboratorio de Genentech e identificó 1.200 mutaciones individuales que no aparecían en el tejido normal. Luego midió cómo las células T respondían a ellas de forma natural. Descubrió que de esas 1.200 mutaciones, el sistema inmunológico de los ratones solo luchaba contra dos.

Para descubrir por qué solo esas dos mutaciones parecían atraer la respuesta del sistema inmunitario, Delamarre examinó en detalle la interacción entre el ADN del cáncer y un componente clave del sistema inmunitario del ratón conocido como complejo principal de histocompatibilidad, que en los humanos se denomina como el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA). El complejo HLA consta de 200 proteínas diferentes que sobresalen de las superficies celulares como unas chinchetas microscópicas en un tablón. Cuando las células inmunitarias detectan la presencia de un fragmento de proteína que no debería estar ahí, como por ejemplo de un virus o bacteria no deseados, o una mutación, hacen sonar la alarma y provocan que el cuerpo lo ataque.

Delamarre había averiguado que aproximadamente siete de las 1.200 mutaciones tumorales identificadas aparecían en la superficie celular del HLA. Cuando analizó la estructura de estos siete fragmentos de proteínas, hubo algo que llamó su atención: en los dos que el sistema inmunitario había reconocido, las mutaciones sobresalían de la superficie celular, apuntando arriba hacia las células inmunitarias que pasaban. Pero las mutaciones que pasaron desapercibidas ante el sistema inmunitario estaban boca abajo,ocultas en los huecos de la superficie celular o en los bordes del HLA. El sistema inmunológico solo atacó las dos mutaciones más fáciles de detectar. Al administrar a los ratones una vacuna diseñada para atacar esas dos mutaciones, mejoró la capacidad de sus cuerpos para combatir los tumores.

Estos hallazgos fueron los que le ayudaron a ella y a Mellman a convencer al comité de revisión de Genentech de que valía la pena seguir buscando una vacuna contra el cáncer.

Problemas de logística

Las oficinas centrales de Genentech, en un parque industrial justo al lado de la autopista 101 de California (EE.UU.), se encuentran en un extenso recinto de edificios de vidrio, grandes almacenes y zonas verdes. En una mañana soleada del pasado agosto, un grupo de hombres y mujeres alegres en camisas y camisetas paseaba de manera informal por el patio de la cafetería de la compañía. Una banda se estaba colocando, preparándose para deleitar a la gente a la hora del almuerzo con algo de música, mientras algunos trabajadores de la cocina preparaban parrillas al aire libre para hacer comida para los empleados. Gran parte de este ágape se paga gracias a los medicamentos contra el cáncer. Genentech obtuvo la aprobación para sus primeros tratamientos contra el cáncer en 1997, y desde entonces la compañía ha presentado 15 de ellos.

Si un solo paso saliera mal, si se produjera un fallo de envío o un lote se contaminara, el error podría resultar mortal, porque el cáncer no espera.

Pero una vacuna contra el cáncer es un territorio desconocido. Los ensayos iniciales en humanos que Genentech y BioNTech organizaron el año pasado no solo intentaban probar la eficacia de la vacuna, también de la capacidad de los dos socios para ampliar la tecnología. Según el diseño, el alcance geográfico y el número de condiciones previstas en el ensayo son amplias; hasta ahora, Genentech y BioNTech han abierto sus oficinas en EE. UU., Reino Unido, Bélgica, Canadá y Alemania, y es probable que se expandan a otros países del mundo.

La producción de las vacunas, incluso para el pequeño número de pacientes en los primeros ensayos “fue un proceso extremadamente desafiante”, recuerda el CEO de BioNTech, Ugur Sahin, un veterano investigador del cáncer que cofundó la compañía en 2008. Y añade: “Todo fue impulsado por pipeteo y por las personas que producían las vacunas. Así que teníamos una capacidad de producción muy pequeña”.

Desde entonces, BioNTech ha logrado automatizar algunas funciones y reducir el tiempo de producción de cada vacuna de tres meses a aproximadamente seis semanas. Se está trabajando en reducirlo a cuatro semanas antes de acabar el año.

La compañía ahora puede producir cientos de vacunas al año; y en 2019 espera que la cifra alcance las 1.500 unidades anuales. Pero si Genentech y BioNTech logran llevar el producto al mercado, deberán ser capaces de producir entre 10.000 y 20.000 al año, según Sahin.

En San Francisco (EE.UU.), los equipos de Genentech y BioNTech supervisan el progreso en un espacio designado, que consiste en un conjunto de habitaciones. En las paredes hay unos enormes gráficos que explican el estado del paciente, la fabricación y la cadena de suministro, la duración y el calendario de cada actividad. “Sobre el papel puede parecer un proceso muy coordinado, pero si alguno de esos pasos no se cumple, podríamos tener que empezarlo todo de nuevo”, señala el jefe del equipo de Genentech, Sean Kelley.

Ha surgido una serie de desafíos imprevistos. Al principio, el equipo se sorprendió al descubrir que los trabajadores de BioNTech tenían prohibido por contrato trabajar los fines de semana, así que no había nadie que recibiera muestras de tejido de los pacientes que llegaban en esos días.

El director médico que supervisa los ensayos, Gregg Fine, recuerda que se sorprendió de lo que varía el tiempo de respuesta en las clínicas y los laboratorios donde se recogían y analizaban las biopsias de los pacientes. Y eso era un problema, ya que las vacunas individuales no se pueden fabricar hasta que no se reciban las muestras.

Fine cree que el problema es que los pacientes con tumor metastásico pueden tener dificultades para llegar al médico a tiempo porque están demasiado enfermos. Y muchos sitios de recogida aún no tienen un procedimiento para marcar sus muestras como urgentes, lo que significa que pueden perderse en la pila con otras biopsias. Hacer llegar las vacunas a los pacientes también ha resultado problemático. Al menos una vacuna ha sido retenida en la aduana de la ciudad de Nueva York (EE.UU.).

Por ahora, los problemas son manejables e ilustrativos porque el número de pacientes es relativamente pequeño. Pero todos estos problemas deberán resolverse para que este tipo de tratamiento se pueda masificar algún día. Kelly detalla: “No podemos esperar seis meses para recibir una vacunasi, por ejemplo, se trata de un paciente con cáncer de páncreas que progresa rápidamente”.

Los trabajadores de Genentech se negaron a especular sobre el posible precio de la vacuna, insistiendo en que era demasiado pronto para saberlo. Pero Kelly sí reconoció lo siguiente: “Va a ser bastante cara. Nos costará mucho más hacer una vacuna por persona”.

El coste de la secuenciación podría reducirse, la eficiencia aumentaría con la creación de una red de producción y podrían desarrollarse nuevos estudios o nuevas tecnologías para abaratar la fabricación de las vacunas. El responsable concluye: “Hemos hecho estimaciones, y creemos que en este momento es viable, pero nos gustaría que lo sea todavía más, obviamente”.

Por ahora, uno de los avances más prometedores en la investigación del cáncer sigue siendo un tratamiento experimental. Puede ser un gran paso adelante en la medicina, pero se enfrenta a un conocido desafío logístico: cómo gestionar el producto de manera económica y rápida hasta el enfermo.

Fuente: technologyreview.es